Das oberste Organ der Ostschweizer Regierungskonferenz ist die Plenarkonferenz, an der Geschäfte von grundsätzlicher und aktueller Bedeutung für die Ostschweiz und die Mitgliedskantone behandelt werden. Aus der Mitte der Mitglieder der Plenarkonferenz wird die Präsidentin oder der Präsident gewählt.
Der Leitende Ausschuss der ORK ist für die politische Themen- und Schwerpunktsetzung und die Interessenvertretung der Ostschweizer Regierungskonferenz zuständig. Jeder Mitgliedkanton entsendet ein Regierungsmitglied in den Leitenden Ausschuss. Die assoziierten Mitglieder können je eine Vertretung ihrer Regierung in den Leitenden Ausschuss entsenden. Der Vorsitz führt die Präsidentin oder der Präsident der Ostschweizer Regierungskonferenz.
Für besondere Aufgaben können ständige oder ad-hoc-Arbeitsgruppen eingesetzt werden.
Die Geschäftsstelle unterstützt das Präsidium und den Leitenden Ausschuss bei deren Arbeit durch Beratung und Koordination. Sie besorgt die laufenden Geschäfte.